神経免疫分野

　ポスドク募集のおしらせ

　大学院生募集のおしらせ

当分野は日本で最初のDepartment of Neuroimmunologyである。
また、教官は皆、神経内科専門医である。

主宰の錫村は、現在国際的なスタンダードとなっているミクログリア単離培養法（’shaking off’ method）を世界に先駆けて確立したパイオニアの一人である。

神経系は永く免疫学的特権部位とよばれ、免疫系の監視から免れる特異な部位と考えられてきた。しかしながら、神経系もある種の条件下では免疫学的特権部位でなくなり、自己免疫機序による疾患群が存在する。これらの特殊な状況下での神経系における免疫反応、病態発現機序、治療法の開発を研究する学問が神経免疫学である。

これまでに我々は、中枢神経系ではミクログリアやアストロサイトなどのグリア細胞が活発にサイトカイン/ケモカインを産生し、免疫系とは異なった独自のサイトカイン/ケモカインネットワークを形成していること、グリア細胞（主としてミクログリア）が抗原提示細胞としてT細胞に抗原提示をし、同時にヘルパーT細胞の分化を規定することにより神経系での免疫病態を調節している事を明らかにしてきた。
現在、このグリア細胞と免疫細胞の相互作用の研究により、免疫性神経疾患の発症機序の解明や治療法の開発に取り組んでいる。

さらに近年、アルツハイマー病、筋萎縮側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、虚血性脳疾患などの様々な神経変性疾患において、ミクログリアが病態に重要な役割を果たしていることが明らかとなっている。

我々は、活性化したミクログリアが、グルタミン酸、一酸化窒素、炎症性サイトカインといった各種傷害因子の放出を介して、神経変性にも大きく関与している事を明らかにしてきた。
引き続き、ミクログリアと神経細胞との相互作用の研究により、神経変性の発症機序の解明や治療法の開発にも取り組んでいる。
これまでの成果を基に、大学発創薬ベンチャー企業　株式会社アイ・エヌ・アイ（INI: Institute of NeuroImmunology）を設立し、神経変性疾患に対する新規治療薬の連携開発をさらに進めている。

さらに、種々の外的ストレスが自律神経や内分泌系を介して免疫系の調節していることも明らかになっており、精神的ストレスが内分泌系や交感神経を介して末梢の免疫細胞の機能変化を誘導し,自己免疫の発症の誘因になることも明らかになっている。これら神経-免疫-内分泌系の研究も神経免疫学の重要な課題である。

当教室の研究目標

　下記サブテーマの研究により、免疫性神経疾患および神経変性疾患の発症機序の解明と治療法の開発を目指す。
　　・ミクログリアの制御を介した神経変性疾患の新規治療法開発
　　・グリア細胞の機能の分子生物学研究
　　・グリア細胞と免疫細胞の相互作用に関する研究
　　・神経系のサイトカインネットワークの解明に関する研究
　　・神経変性における神経細胞・グリア細胞の相互作用に関する研究

今年度のプロジェクト研究（他施設との共同研究を含む）

　1. 神経変性に対する革新的治療薬の研究開発
　　（NEDO基礎研究から臨床研究への橋渡し促進技術開発／橋渡し促進技術開発）

　2. 活性化ミクログリア由来のグルタミン酸を特異的に抑制する新規神経変性疾患治療薬の創生
　　（NIBIO医薬基盤研究所：保健医療分野における基礎研究推進事業）

　3. 抗アクアポリン４自己抗体測定用ELISAの開発
　　（(財)中小企業ベンチャー振興基金）

　4. アプタマーによる多発性硬化症(MS)治療薬の開発
　　（JST科学技術振興機構：産学共同シーズイノベーション化事業）

　5. 多発性硬化症を中心とする免疫性脱髄の治療法の開発に関する基礎研究
　　（厚生省特定疾患対策研究事業：免疫性神経疾患に関する調査研究班）

　6. 神経変性・再生過程におけるグリア細胞・サイトカインの役割
　　（文部科学省グローバルCOEプログラム：機能分子医学への神経疾患・腫瘍の融合拠点）

　7. 高速高感度免疫化学検出システムの開発
　　（経済産業省：中部経済産業局管内地域イノベーション創出研究開発事業）

　8. NMDA受容体リガンドによる神経細胞の機能変化の解析
　　（NEDO産業技術実用化開発助成事業：組織標的化ペプチドを用いた新規脳PETリガンドの開発と実用化）

研究スタッフ
　教授: 錫村 明生
      (SUZUMURA, Akio; MD, PhD. suzumura@riem.nagoya-u.ac.jp)

　准教授: 水野 哲也
      (MIZUNO, Tetsuya; MD, PhD. tmizuno@riem.nagoya-u.ac.jp)

　助教: 竹内 英之
      (TAKEUCHI, Hideyuki; MD, PhD. htake@riem.nagoya-u.ac.jp)

　助教: 野田 万理子
      (NODA, Mariko; Ph.D.(Pharmacy) noda@riem.nagoya-u.ac.jp)

　グローバルCOE特任助教：薗部 佳史
　　　(SONOBE, Yoshifumi; PhD. sonobe@riem.nagoya-u.ac.jp)

　博士研究員：
　　川ノ口 潤(KAWANOKUCHI, Jun; PhD)
　　金 世杰 (JIN, Shijie; PhD)
　　土井 由紀子 (DOI, Yukiko; PhD)

　大学院生：
　　李 恩東 (LI, Endong)
　　馬 迪 (MA, Di)
　　ビジィヤ パラジュリ (PARAJULI, Bijay)
　　TEI Yi

　研究生：
　　王　岳（WANG Yue）

業績
2012年
LI Endong, JIN Shijie, SONOBE Yoshifumi, MA Di, LI Hua, KAWANOKUCHI Jun, MIZUNO Tetsuya, SUZUMURA Akio, The Gap-junction inhibitor Carbenoxolone suppresses the differentiation of Th17 cells through inhibition of IL-23 expression in antigen presenting cells. Journal of Neuroimmunology 2012 In Press.

2011年
MIZUNO Tetsuya, DOI Yukiko, MIZOGUCHI Hiroyuki, JIN Shijie, NODA Mariko, SONOBE Yoshifumi, TAKEUCHIHideyuki, SUZUMURA, Akio, Interleukin-34 selectively enhances the neuroprotective effects of microglia to attenuate oligomeric amyloid-b neurotoxicity. The American Journal of Pathology 179 2016-2027, 2011.

TAKEUCHI Hideyuki, MIZOGUCHI Hiroyuki, DOI Yukiko, NODA Mariko, LIANG Jianfeng, LI Hua, ZHOU Yan, MORI Rarami, YASUOKA Satoko, LI Endong, PARAJULI Bijay, KAWANOKUCHI Jun, SONOBE Yoshifumi, SATO Jun, YAMANAKA Koji, SOBUE Gen, MIZUNO Tetsuya, SUZUMURA Akio, Blockade of gap junction hemichannel suppresses disease progression in mouse models of amyotrophic lateral sclerosis and Alzheimer’s disease. PLoS ONE 6: e21108, 2011.

YASUOKA Satoko, KAWANOKUCHI Jun, PARAJULI Bijay, JIN Shijie, DOI Yukiko, NODA Mariko, SONOBE Yoshifumi, TAKEUCHI Hideyuki, MIZUNO Tetsuya, SUZUMURA Akio, Production and functions of IL-33 in the central nervous system. Brain Research 1315: 8-17, 2011.

ZHOU Yan, SONOBE Yoshifumi, AKAHORI Tomohiko, JIN Shijie, KAWANOKUCHI Jun, NODA Mariko, IWAKURA Yoichiro, MIZUNO Tetsuya, SUZUMURA Akio, IL-9 promotes Th17 cell migration into the central nervous system via CC chemokine ligand-20 produced by astrocytes. The Journal of Immunology 187: 4415-4421, 2011.

HASHIBA Naomi, NAGAYAMA Shigemi, ARAYA Shin-ichi, INADA Hiroyuki, SONOBE Yoshifumi, SUZUMURA Akio, MATSUI Makoto, Phenytoin at optimum doses ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis via modulation of immunoregulatory cells. Journal of Neuroimmunology 233: 112-119, 2011.

2010年
Liang Jianfeng, Takeuchi Hideyuki, Jin Shijie, Noda Mariko, Li Hua, Doi Yukiko, Kawanokuchi Jun, Sonobe Yoshifumi, Mizuno Tetsuya, Suzumura Akio, Glutamate induces neurotrophic factor production from microglia via protein kinase C pathway. Brain Research 1322: 8-23, 2010.

2009年
DOI Yukiko, MIZUNO Tetsuya, MAKI Yuki, JIN Shijie, MIZOGUCHI Hiroyuki, IKEYAMA Masayoshi, DOI Minoru, MICHIKAWA Makoto, TAKEUCHI Hideyuki, SUZUMURA Akio: Microglia activated with toll-like receptor 9 ligand CpG attenuate oligomeric amyloid b neurotoxicity in vitro and in vivo models of Alzheimer's disease.  The American Journal of Pathology. 175: 2121-2131, 2009.

SONOBE Yoshifumi, TAKEUCHI Hideyuki, KATAOKA Kunio, LI Hua, JIN Shijie, MIMURO Maya, HASHIZUME Yoshio, SANO Yasuteru, KANDA Takashi, MIZUNO Tetsuya, SUZUMURA Akio: Interleukin-25 expressed by brain capillary endothelial cells maintains blood-brain barrier function in a protein kinase Cε-dependentmanner. The Journal of Biological Chemistry. 284:31834-31842, 2009.

JIN Shijie, TAKEUCHI Hideyuki, YAWATA Izumi, HARADA Yohei, SONOBE Yoshifumi, DOI Yukiko, LIANG Jianfeng, LI Hua, YASUOKA Satoko, ZHOU Yan, NODA Mariko, KAWANOKUCHI Jun, MIZUNO Tetsuya, SUZUMURA Akio: Blockade of glutamate release from microglia attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice.  Tohoku Journal of Experimental Medicine. 217: 87-92, 2009.

2008年
TAKEUCHI Hideyuki, JIN Shijie, SUZUKI Hiromi, DOI Yukiko, LIANG Jianfeng, KAWANOKUCHI Jun, MIZUNO Tetsuya, SAWADA Makoto, SUZUMURA Akio: Blockade of microglial glutamate release protects against ischemic brain injury. Experimental Neurology. 214: 144-146, 2008.

YAWATA Izumi, TAKEUCHI Hideyuki, DOI Yukiko, LIANG Jianfeng, MIZUNO Tetsuya, SUZUMURA Akio: Macrophage-induced neurotoxicity is mediated by glutamate and attenuated by glutaminase inhibitors and gap junction inhibitors. Life Sciences. 82(21-22): 1111-1116, 2008.

LIANG Jianfeng, TAKEUCHI Hideyuki, DOI Yukiko, KAWANOKUCHI Jun, SONOBE Yoshifumi, JIN Shijie, YAWATA Izumi, LI Hua, YASUOKA Satoko, MIZUNO Tetsuya, SUZUMURA Akio: Excitatory amino acid transporter expression by astrocytes is neuroprotective against microglial excitotoxicity.  Brain Research. 1210: 11-19, 2008.

SONOBE Yoshifumi, LIANG Jianfeng, JIN Shijie, ZHANG Guiqin, TAKEUCHI Hideyuki, MIZUNO Tetsuya, SUZUMURA Akio: Microglia express a functional receptor for interleukin-23. Biochemical and Biophysical Research Communications. 370(1): 129-133, 2008.

WANG Jinyan, TAKEUCHI Hideyuki, SONOBE Yoshifumi, JIN Shijie, MIZUNO Tetsuya, MIYAKAWA Shin, FUJIWARA Masatoshi, NAKAMURA Yoshikazu, KATO Takuma, MURAMATSU Hisako, MURAMATSU Takashi, SUZUMURA Akio: Inhibition of midkine alleviates experimental autoimmune encephalomyelitis through the expansion of regulatory T cell population. Proceedings of the National Academy of Sciences USA105(10): 3915-3920, 2008.

MIZUNO Tetsuya, ZHANG Guiqin, TAKEUCHI Hideyuki, KAWANOKUCHI Jun, WANG Jinyan, SONOBE Yoshifumi, JIN Shijie, TAKADA Naoki, KOMATSU Yukio, SUZUMURA Akio: Interferon-g directly induces neurotoxicity through a neuron specific, calcium- permeable complex of IFN-g receptor and AMPA GluR1 receptor.  FASEB Journal 22(6): 1797-1806, 2008.

KAWANOKUCHI Jun, SHIMIZU Kouki, NITTA Atsumi, YAMADA Kiyofumi, MIZUNO Tetsuya, TAKEUCHI Hideyuki, SUZUMURA Akio: Production and functions of IL-17 in microglia.  Journal of Neuroimmunology 194(1-2): 54-56, 2008.

FURUKAWA Keiko, AIXINJUELUO Wei, KASAMA Takeshi, OHKAWA Yuki, YOSHIHARA Michiko, OHMI Yusuke, TAJIMA Orie, SUZUMURA Akio, KITTAKA Daiji, FURUKAWA Koichi: Disruption of GM2/GD2 synthase gene resulted in overt expression of 9-O-acetyl GD3 irrespective of Tis21.  Journal of Neurochemistry 105(3): 1057-1066, 2008.

2007年
JIN Shijie, KAWANOKUCHI Jun, MIZUNO Tetsuya, WANG Jinyan, SONOBE Yoshifumi, TAKEUCHI Hideyuki, SUZUMURA Akio: Interferon-beta is neuroprotective against the toxicity induced by activated microglia. Brain Research 1179: 140-146, 2007

SONOBE Yoshifumi, JIN Shijie, WANG Jinyan, KAWANOKUCHI Jun, TAKEUCHI Hideyuki, MIZUNO Tetsuya, SUZUMURA Akio: Chronological Changes of CD4+ and CD8+ T Cell Subsets in the Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, a Mouse Model of Multiple Sclerosis.  Tohoku Journal of Experimental Medicine 213: 329-339, 2007.

2006年
SUZUMURA Akio, TAKEUCHI Hideyuki, ZHANG Guiqin, KUNO Reiko, MIZUNO Tetsuya: Role of glia-derived cytokines on neuronal degeneration and regeneration.  Annals of New York Academy of Science 1088: 219-229, 2006.

DOI Yukiko, LIANG Jianfeng, KUNO Reiko, ZHANG Guiqin, KAWANOKUCHI Jun, YAWATA Izumi, TAKEUCHI Hideyuki, MIZUNO Tetsuya, SUZUMURA Akio: The direct and indirect effects of serofendic acid on neuroprotection.  Annals of New York Academy of Science 1086: 91-103, 2006.

KUNO Reiko, YOSHIDA Yusuke, NITTA Atsumi, NABESHIMA Toshitaka, WANG Jinyan, SONOBE Yoshifumi, KAWANOKUCHI Jun, TAKEUCHI Hideyuki, MIZUNO Tetsuya, SUZUMURA Akio: The role of TNF-alpha and its receptors in the production of NGF and GDNF by astrocytes.  Brain Research 1116: 12-18, 2006.

KAWANOKUCHI Jun, MIZUNO Tetsuya, TAKEUCHI Hideyuki, KATO Hideki, WANG Jinyan, MITSUMA Norimasa, SUZUMURA Akio: Production of interferon-g by microglia.  Multiple Sclerosis 12: 558-564, 2006.

TAKEUCHI Hideyuki, JIN Shijie, WANG Jinyan, ZHANG Guiqin, KAWANOKUCHI Jun, KUNO Reiko, SONOBE Yoshifumi, MIZUNO Tetsuya, SUZUMURA Akio: Tumor necrosis factor-a induces neurotoxicity via glutamate release from hemichannels of activated microglia in an autocrine manner.  The Journal of Biological Chemistry 281: 21362-21368, 2006.

TAKEUCHI Hideyuki, WANG Jinyan, KAWANOKUCHI Jun, MITSUMA Norimasa, MIZUNO Tetsuya, SUZUMURA Akio: Interferon-g induces microglial activation-induced cell death: a hypothetical mechanism of relapse and remission in multiple sclerosis.  Neurobiology of Disease 22: 33-39, 2006.

2005年
MIZUNO Tetsuya, KUNO Reiko, NITTA Atsumi, NABESHIMA Toshitaka, ZHANG Guiqin, KAWANOKUCHI Jun, WANG Jinyan, JIN Shijie, TAKEUCHI Hideyuki, SUZUMURA Akio: Protective effects of nicergoline against neuronal cell death induced by activated microglia and astrocytes.  Brain Research 1066: 78-85, 2005.

TAKEUCHI Hideyuki, MIZUNO Tetsuya, ZHANG Guiqin, WANG Jinyan, KAWANOKUCHI Jun, KUNO Reiko, SUZUMURA Akio: Neuritic beading induced by activated microglia is an early feature of neuronal dysfunction toward neuronal death by inhibition of mitochondrial respiration and axonal transport.  The Journal of Biological Chemistry 280: 10444-10454, 2005.

JIANG Yue-Mei, YAMAMOTO Masahiko, KOBAYASHI Yasushi, YOSHIHARA Tsuyoshi, LIANG Yideng, TERAO Shinichi, TAKEUCHI Hideyuki, ISHIGAKI Shinsuke, KATSUNO Masahisa, ADACHI Hiroaki, NIWA Jun-ichi, TANAKA Fumiaki, DOYU Manabu, YOSHIDA Mari, HASHIZUME Yoshio, SOBUE Gen: Gene expression profile of spinal motor neurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis.  Annals of Neurology 57: 236-251, 2005.

BANNO Masahiro, MIZUNO Tetsuya, KATO Hideki, ZHANG Guiqin, KAWANOKUCHI Jun, WANG Jinyan, KUNO Reiko, JIN Shijie, TAKEUCHI Hideyuki, SUZUMURA Akio: The radical scavenger edaravone prevents oxidative neurotoxicity induced by peroxynitrite and activated microglia.  Neuropharmacology 48: 283-290, 2005.

KUNO Reiko, WANG Jinyan, KAWANOKUCHI Jun, TAKEUCHI Hideyuki, MIZUNO Tetsuya, SUZUMURA Akio: Autocrine activation of microglia by tumor necrosis factor-alpha.  Journal of Neuroimmunology 162: 89-96, 2005.

SONOBE Yoshifumi, YAWATA Izumi, KAWANOKUCHI Jun, TAKEUCHI Hideyuki, MIZUNO Tetsuya, SUZUMURA Akio: Production of IL-27 and other IL-12 family cytokines by microglia and their subpopulations.  Brain Research 1040: 202-207, 2005.

2004年
KATO Hideki, ITO Atsushi, KAWANOKUCHI Jun, JIN Shijie, MIZUNO Tetsuya, OJIKA Kosei, UEDA Ryuzou, SUZUMURA Akio: Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis by suppressing the functions of antigen presenting cells.  Multiple Sclerosis 10: 651-659, 2004.

MIZUNO Tetsuya, KUROTANI Tohru, KOMATSU Yukio, KAWANOKUCHI Jun, KATO Hideki, MITSUMA Norimasa, SUZUMURA Akio: Neuroprotective role of phosphodiesterase inhibitor ibudilast on neuronal cell death induced by activated microglia.  Neuropharmacology. 46: 404-411, 2004.

KAWANOKUCHI Jun, MIZUNO Tetsuya, KATO Hideki, MITSUMA Norimasa, SUZUMURA Akio: Effects of interferon-b on functions of microglia as inflammatory and antigen presenting cells in the central nervous system.  Neuropharmacology. 46: 734-742, 2004.

TAKEUCHI Hideyuki, NIWA Jun-ichi, HISHIKAWA Nozomi, ISHIGAKI Shinsuke, TANAKA Fumiaki, DOYU Manabu, SOBUE Gen: Dorfin prevents cell death by reducing mitochondrial localizing mutant superoxide dismutase 1 in a neuronal cell model of familial amyotrophic lateral sclerosis.  Journal of Neurochemistry 89: 64-72, 2004.

FENG Juan, MISU Tatsuro, FUJIHARA Kazuo, SAKODA Saburo, NAKATSUJI Yuji, FUKAURA Hikoaki, KIKUCHI Seiji, TASHIRO Kunio, SUZUMURA Akio, ISHII Naoto, SUGAMURA Kazuo, NAKASHIMA Ichiro, ITOYAMA Yasuto: Ibudilast, a nonselective phosphodiesterase inhibitor, regulates Th1/Th2 balance and NKT cell subset in multiple sclerosis.  Multiple Sclerosis 10: 494-498, 2004.

2003年
SUZUMURA Akio, ITO Atsusi, MIZUNO Tetsuya: Phosphodiesterase inhibitors suppress IL-12 production with microglia and T helper 1 development. Multiple Sclerosis. 9:574-578, 2003.

MIZUNO Tetsuya, KAWANOKUCHI Jun, NUMATA Kenji, SUZUMURA Akio: Production and neuroprotective functions of fraclalkine in the central nervous system.  Brain Research. 979: 65-70, 2003.

(Update: 2011.12.6)