名古屋大学環境医学研究所

神経細胞に特有のカルシウムシグナリング（細胞内のカルシウム濃度変化とそれに伴い活性化される一連の分子経路）は大変多彩で、記憶や情動変化など健康な脳機能発揮において大変重要な役割を果たすことが分かっています。その裏腹に、カルシウムシグナリングの異常が精神疾患の発症に寄与することが示唆されていますが、その病態はほとんど分かっていません。

当研究室では、神経細胞に特徴的なカルシウムシグナリングという分子経路を手掛かりに、脳機能の成立と破綻のしくみを明らかとすることを目指しております。具体的には、どのように、①脳が作られるか、②変化するか、③病気になるか、3つの異なる生理、病理現象について、分子細胞基盤を明らかとする研究を推進します。上記に対し、分子細胞生物学、遺伝学、組織学、行動学、回路操作、in vivoを含むカルシウムイメージングなど、新旧様々な技術を駆使し、主にマウスをモデル動物として用いた基礎研究を行います。

神経科学の研究分野では、近年目覚ましい技術革新があり、これまで知り得なかったことに取組むことができるようになってきました。機能不明のカルシウム依存性蛋白質リン酸化酵素 (CaMKIγ/CL3)の全長を発見したことをきっかけに、2000年に開始した私たちの研究も、当初は主に培養神経細胞の研究を行っておりましたが、今日では脳内の神経回路を研究の対象とすることが多くなりました。

また、一方で、ゲノム解読技術の急速な発展に伴い、ヒトを含む多くの生物における全ゲノム配列が明らかにされ、精神神経疾患の病態への寄与が示唆されるゲノム変異知見の蓄積が一層進んでおります。これに伴い、臨床研究によって見出されたゲノム変異知見を、基礎研究により意義付ける研究が益々重要になると考えます。このような、臨床知見を起点として、基礎研究による分子病態理解を推進し、医学の発展へと貢献する研究にも、注力していきたいと考えます。

新しい技術が次々と開発され、今後益々の展開が期待される神経科学はとても面白く、難しくもやりがいがあります。当研究室では、上記の研究を推進することにより、最終的には、生命現象における真理の追究と、医学・医療への貢献を目指します。

発表論文

1. Horigane S, Ageta-Ishihara N, Kamijo S, Fujii H, Okamura M, Kinoshita M, Takemoto-Kimura S*, Bito H*. Facilitation of axon outgrowth via a Wnt5a-CaMKK-CaMKIalpha pathway during neuronal polarization. Molecular Brain 16;9(1):8. doi:10.1186/s13041-016-0189-3 (2016) (*co-corresponding authors)
2. Inoue M, Takeuchi A, Horigane S, Ohkura M, Gengyo-Ando K, Fujii H, Kamijo S, Takemoto-Kimura S, Kano M, Nakai J, Kitamura K, BitoH: Rational design of a high-affinity, fast, red calcium indicator R-CaMP2. Nat Methods 12(1): 64-70 (2015)
3. Nonaka M, Kim R, Sharry S, Matsushima A, Takemoto-Kimura S, Bito H: Towards a better understanding of cognitive behaviors regulated by gene expression downstream of activity-dependent transcription factors. Neurobiol Learn Mem 115: 21-9 (2014)
4. Nonaka M, Kim R, Fukushima H, Sasaki K, Suzuki K, Okamura M, Ishii Y, Kawashima T, Kamijo S, Takemoto-Kimura S, Okuno H, Kida S, Bito H.: Region-Specific Activation of CRTC1-CREB Signaling Mediates Long-Term Fear Memory. Neuron 84(1): 92-106 (2014)
5. Kawashima T, Kitamura K, Suzuki K, Nonaka M, Kamijo S, Takemoto-Kimura S, Kano M, Okuno H, Ohki K, Bito H. Functional labeling of neurons and their projections using the synthetic activity-dependent promoter E-SARE. Nat Methods 10, 889-895 (2013)
6. Fujii H, Inoue M, Okuno H, Sano Y, Takemoto-Kimura S, Kitamura K, Kano M, Bito H. Nonlinear decoding and asymmetric representation of neuronal input information by CaMKIIα and calcineurin. Cell Rep 3, 978-987 (2013)
7. Okuno H, Akashi K, Ishii Y, Yagishita-Kyo N, Suzuki K, Nonaka M, Kawashima T, Fujii H, Takemoto-Kimura S, Abe M, Natsume R, Chowdhury S, Sakimura K, Worley PF and Bito H. Inverse Synaptic Tagging of Inactive Synapses via Dynamic Interaction of Arc/Arg3.1 with CaMKIIbeta. Cell 149, 886-898 (2012)
8. Ageta-Ishihara N, Takemoto-Kimura S, Nonaka M, Adachi-Morishima A, Suzuki K, Kamijo S, Fujii H, Mano T, Blaeser F, Chatila TA, Mizuno H, Hirano T, Tagawa Y, Okuno H and Bito H. Control of cortical axon elongation by a GABA-driven Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase cascade. J Neurosci 29, 13720-13729 (2009)
9. Kawashima T, Okuno H, Nonaka M, Adachi-Morishima A, Kyo N, Okamura M, Takemoto-Kimura S, Worley PF and Bito H. Synaptic activity-responsive element in the Arc/Arg3.1 promoter essential for synapse-to-nucleus signaling in activated neurons. Proc Natl Acad Sci USA 106, 316-321 (2009)
10. Bito H, Takemoto-Kimura S, Okuno H. Activity-dependent gene regulation: How do synapses talk to the nucleus and fine-tune neuronal outputs? in “Molecular Pain“. (M. Zhuo ed., Springer, New York), 207-217 (2008)
11. Takemoto-Kimura S, Ageta-Ishihara N, Nonaka M, Adachi-Morishima A, Mano T, Okamura M, Fujii H, Fuse T, Hoshino M, Suzuki S, Kojima M, Mishina M, Okuno H and Bito H. Regulation of dendritogenesis via a lipid-raft-associated Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase CLICK-III/CaMKIgamma. Neuron 54, 755-770 (2007)
12. Fuse T, Ohmae S, Takemoto-Kimura S, Bito H. DCLK1. AfCS/Nature Molecule Pages, doi:10.1038/mp.a003011.01 (2007)
13. Sato K, Suematsu A, Nakashima T, Takemoto-Kimura S, Aoki K, Morishita Y, Asahara H, Ohya K, Yamaguchi A, Takai T, Kodama T, Chatila TA, Bito H and Takayanagi H. Regulation of osteoclast differentiation and function by the CaMK-CREB pathway. Nat Methods 12, 1410-1416 (2006)
14. Ohmae S, Takemoto-Kimura S, Okamura M, Adachi-Morishima A., Nonaka M, Fuse T, Kida S, Tanji M, Furuyashiki T, Arakawa Y, Narumiya S, Okuno H and Bito H. Molecular identification and characterization of a family of kinases with homology to Ca2+/calmodulin-dependent protein kinases I/IV. J Biol Chem 281, 20427-20439 (2006)
15. Nonaka M, Doi T, Fujiyoshi Y, Takemoto-Kimura S and Bito H. Essential contribution of the ligand-binding beta B/beta C loop of PDZ1 and PDZ2 in the regulation of postsynaptic clustering, scaffolding, and localization of postsynaptic density-95. J Neurosci 26, 763-774 (2006)
16. Takemoto-Kimura S, Terai H, Takamoto M, Ohmae S, Kikumura S, Segi E, Arakawa Y, Furuyashiki T, Narumiya S and Bito H. Molecular cloning and characterization of CLICK-III/CaMKIgamma, a novel membrane-anchored neuronal Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase (CaMK). J Biol Chem 278, 18597-18605 (2003)
17. Arakawa Y, Bito H, Furuyashiki T, Tsuji T, Takemoto-Kimura S, Kimura K, Nozaki K, Hashimoto N and Narumiya S. Control of axon elongation via an SDF-1alpha/Rho/mDia pathway in cultured cerebellar granule neurons. J Cell Biol 161, 381-391 (2003)
18. Bito H and Takemoto-Kimura S. Ca2+/CREB/CBP-dependent gene regulation: a shared mechanism critical in long-term synaptic plasticity and neuronal survival. Cell Calcium 34, 425-430 (2003)
19. Furuyashiki T, Arakawa Y, Takemoto-Kimura S, Bito H and Narumiya S. Multiple spatiotemporal modes of actin reorganization by NMDA receptors and voltage-gated Ca2+ channels. Proc Natl Acad Sci USA 99, 14458-14463 (2002)

1. Takemoto-Kimura S, Horigane S, Kamijo S,Inoue M,Sakamoto M,Fujii H,Bito H*. Calmodulin kinases: essential regulators in health and disease. J Neurochem 141:808-818. doi: 10.1111/jnc.14020. (2017)
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